Depressione nell’anziano: comorbilità psichiatrica
La comorbilità tra depressione senile e altre psicopatologie è frequente, infatti, è stato calcolato che su un totale di 39 anziani suicidi con depressione maggiore 15 avrebbero potuto soddisfare i criteri anche per un altro disturbo di asse I del DSM-IV (APA, 1994) (Wearn et al., 2002). I disturbi psichiatrici con cui si associa più frequentemente la psicopatologia depressiva senile sono: la demenza, i disturbi d’ansia, l’alcolismo e i disturbi di personalità (Devanand, 2002).
La comorbilità tra depressione senile e demenza risulta molto frequente, in quanto ciascuna delle due condizioni sono comuni nella popolazione anziana (Gala, Peirone, Bellodi, Pasquale & Redaelli, 2008). È stato rilevato che la percentuale di comorbilità tra la depressione maggiore e la demenza d’Alzheimer è del 15%, quella tra depressione senile e demenza vascolare del 25%, mentre la depressione minore si manifesta nel 25% di anziani con vari tipi di demenza e la presenza di sintomi depressivi in anziani con demenza è del 50% (Allen, Jolley, Comish & Burns, 1997; Alexopoulos,Young & Meyers, 1993; Korner et al., 2006). Levy, Cummings e Fairbanks (1996) riportano che la prevalenza di sintomi depressivi è dell’85% nei pazienti con demenza in una determinata fase della malattia, mentre la sola compromissione cognitiva è stata riscontrata nel 25% dei soggetti di 85 anni con depressione.
La depressione si può manifestare sin dalle prime fasi del processo dementigeno e venire oscurata, con il progredire della demenza, dai deficit cognitivi determinata dalla demenza stessa, che si aggravano progressivamente rendendo difficoltosa la diagnosi differenziale, in quanto presentano entrambe sia sintomi cognitivi che affettivi (Jalbier, Daiello & Lapanel, 2008). Infatti, possono essere caratterizzate entrambi dal rallentamento psicomotorio, dall’impoverimento del linguaggio, dalle difficoltà di concentrazione e di attenzione, dall’insonnia, dall’apatia e anche dalla presenza di stessi sintomi vegetativi (Altamura, Cattaneo, Pozzoli & Bassetti, 2006). La presenza di sintomi depressivi aggrava il quadro clinico del paziente demente (Green et al., 2003). Infatti, Lyketsos e Lee (1997) riportano, dal loro studio, che il 22% dei pazienti con demenza di Alzheimer presenta episodi di depressione maggiore, il 27% presenta episodi di depressione minore e che la depressione determina un elevato livello di sofferenza e di riduzione della qualità di vita non solo nei pazienti stessi, ma anche nei caregivers; inoltre la depressione aumenta i sintomi comportamentali e comporta la necessità di una precoce istituzionalizzazione. Nel campione considerato, gli anziani con depressione maggiore e AD presentavano una maggiore compromissione del funzionamento nelle attività quotidiane, gravi disturbi comportamentali e molto frequentemente il wandering, confrontati a quelli con episodi depressivi minori, in cui tali sintomi erano più attenuati.
La comorbilità tra depressione e demenza comporta una prognosi peggiore e una riduzione del tasso di sopravvivenza, infatti, è stato osservato che in un campione di anziani con questa comorbilità, ricoverati in un reparto di riabilitazione geriatrica a seguito della rottura del femore, il tasso di sopravvivenza era notevolmente inferiore (di 1 anno) rispetto ai pazienti degenti del reparto non interessati né da depressione né da demenza (Bellelli, Frisoni & Turco, 2008).
Le ricerche che si sono concentrate sullo studio di tale comorbilità hanno riscontrato che la stessa psicopatologia depressiva nel paziente anziano costituisce un fattore di rischio per la demenza, sia per quella vascolare che per l’Alzheimer (Altamura et al., 2006). Inoltre, i quadri depressivi cronici sembrano costituire un rischio maggiore di sviluppare la demenza rispetto alle persone che la sperimentano solo in un determinato momento di vita la depressione, infatti, in un recente studio di coorte retrospettivo condotto da Barnes, Yaffe, Byers, McCormick, Schaefer e Whitmer (2012), sono stati valutati i sintomi depressivi in 13,535 soggetti nella fase di mezza età (1964-1973) e gli stessi soggetti in età senile (1994-2000), considerando il rischio di manifestare una la Malattia di Alzheimer e la demenza vascolare (2003-2009). Dai risultati è emerso che i soggetti che hanno sperimentato la depressione solo in età adulta (mezza età) mostravano una percentuale di rischio del solo 20% di sviluppare la demenza, quelli con manifestazione di depressione solo in età senile del 70%, mentre i soggetti che avevano presentavano la depressione non solo nella mezza età ma anche in età senile avevano un rischio maggiore di tutti i gruppi, dell’80%, con un rischio tre volte maggiore di sviluppare la demenza vascolare. I ricercatori conclusero che la depressione costituisce un fattore di rischio nello sviluppo della demenza sia che riguardi la mezza età o l’età senile e che può essere considerata un prodromo della Malattia d’Alzheimer, mentre la depressione che si manifesta in modo ricorrente nel corso di vita è un fattore eziologico delle demenza vascolare. A conclusioni simili è giunta un’altra ricerca, quella di Saczynski, Beiser, Seshadri, Auerbach, Wolf e Au (2010) che ha valutato il rischio di demenza su un campione 949 anziani presi dalla coorte dello studio epidemiologico di Dawber, Meadors e Moore (1951), osservando che nel periodo di follow-up 164 partecipanti svilupparono la demenza, di cui 136 l’ AD. Inoltre i ricercatori per evitare la potenziale influenza dei sintomi depressivi nella fase prodromica della demenza e considerare la causalità inversa, hanno escluso dal campione di partenza 67 partecipanti con probabile MCI; di quelli rimasti (N.882), 106 soggetti hanno sviluppato una demenza e 88 soggetti (57 donne, 31 uomini) la Malattia d’Alzheimer. Anche Alexopoulos, Meyers, Young, Mattis e Kakuma (1993), confrontando due gruppi di soggetti, uno con pseudodemenza, l’altro con soli sintomi depressivi prevalentemente di tipo somatico, hanno riscontato che i pazienti con pseudodemenza presentavano una percentuale di rischio maggiore di demenza irreversibile, del 43% in confronto al 12% dei soggetti con minor sintomi cognitivi, tali differenza è rimasta stabile nella valutazione in follow-up.
Geda e collaboratori (2006) hanno valutato una coorte di 840 anziani seguita per una media di 3,5 anni, osservando che 143 soggetti della coorte avevano manifestato la depressione e che questi presentano un rischio maggiore di sviluppare il MCI ( il 13.3%) rispetto agli anziani delle coorte che non avevano manifestato la depressione (N.697), il cui rischio di sviluppare il MCI era del solo 4.9%.
Nonostante queste evidenze, Baldwin (2014) sostiene che il ritenere la depressione come un fattore di rischio della demenza dovrebbe essere fatto con molta cautela, se si considera che la maggioranza delle persone che ha avuto la depressione non sviluppa una demenza.
Anche la demenza può costituire un fattore di rischio per la depressione, in quanto il processo dementigeno coinvolge inevitabilmente il paziente in cambiamenti profondi sia dal punto di vista fisico che psicologico, con una progressiva compromissione della qualità di vita del paziente e dei suoi familiari, determinando una forte disabilità, la quale è un importante fattore di rischio per la depressione senile (Roberts, Kaplan, Shema & Strawbridge,1997).
Un tipo di demenza che si associa frequentemente alla depressione è il Morbo di Parkinson (Allain, Schuck & Maudit, 2000). Essa rientra tra le demenze irreversibili, ossia in cui non vi è possibilità di intervenire sull’eziologia per giungere a remissione del processo dementigeno; in quelle reversibili, come per esempio quelle determinate da tumori cerebrali, è possibile intervenire sulla causa che ha determinato il processo dementigeno per giungere a una remissione del quadro, anche se quest’ultima è influenzata ovviamente dalla durata dell’alterazione che la demenza comporta, dalla gravità del quadro clinico e dalla comorbilità con altre patologie (Chattat, 2004). Il Morbo di Parkinson è una malattia neurodegenerativa, con andamento lento e progressivo, che interessa principalmente le funzioni del movimento e dell’equilibrio, colpendo maggiormente gli uomini rispetto alle donne; l’età di esordio in genere è tra i 58 e i 60 anni, si può manifestare anche prima di tale età, anche se l’esordio prima dei 20 risulta invece molto raro (www.parkinson.it). I sintomi più frequenti sono la lentezza nel movimento (bradicinesia ed acinesia), a cui si accompagna anche un rallentamento globale delle funzioni psichiche in particolare quelle del pensiero, o bradifrenia, inoltre si manifesta rigidità fisica, tremore a riposo, disturbi dell’equilibrio e instabilità posturale (Baldwin, 2014). I sintomi depressivi si presentano nel 40% dei pazienti durante il corso della malattia, creando delle notevoli difficoltà di diagnostiche in quanto molto spesso le due sintomatologie si vengono a sovrapporre oppure i sintomi depressivi vengono oscurati dal morbo stesso, soprattutto quando il paziente manifesta appiattimento affettivo, stanchezza, preoccupazione per la malattia e diminuzione della libido (Allain et al., 2000). La depressione nel Parkinson si può manifestare attraverso sensi di colpa, ansietà, anedonia, perdita d’interesse, sintomi somatici, riduzione dell’appetito e frequenti risvegli nelle prime ore del mattino (Leentjens, Marinus, Van Hilten, Lousberg & Verhey, 2003). Dal punto di vista eziologico non è stata identificata una chiara eziologia della depressione nel Parkinson, sicuramente intervengono vari fattori come i cambiamenti biochimici, fattori psicosociali, ambientali e senza dubbio la depressione contribuisce a compromettere maggiormente il funzionamento del paziente (Allain et al., 2000). I fattori di rischio per la depressione nei pazienti con Parkinson sono rappresentati dalla disabilità fisica, dalla diminuzione dell’interazione sociale e anche dalla gravità e dalla durata del Morbo (Baldwin, 2014). Alcune ricerche in passato (Gotham, Brown & Marsden,1986; Huber, Freidenberg, Paulson, Shuttleworth & Christy, 1990) si sono impegnate per individuare una forma depressiva specifica che caratterizza il Parkinson, senza ottenere però risultati significativi, mentre altri ritengono che la depressione nei pazienti con malattia di Parkinson sia qualitativamente diversa dai quadri di depressione maggiore, nella quali sono meno frequenti sintomi come i deliri, il senso di fallimento e il suicidio (Taylor, Saint-Cyr, Lang & Kenny, 1986). Leentjens, Marinus,Van Hilten, Lousberg e Verhey (2003) hanno preso in considerazione la sintomatologia depressiva nel Morbo di Parkinson confrontando due gruppi di anziani: uno costituito da anziani con diagnosi di Parkinson e l’altro con comorbilità tra Parkinson e depressione, riscontrando che non vi erano differenze significative tra i sintomi somatici manifestati ad eccezione della riduzione dell’appetito e dell’insonnia (che erano maggiori nei soggetti depressi), inoltre solo i sintomi non somatici come ideazione suicidaria e senso di colpa permettevano una discriminazione tra i soggetti depressi e non del campione. Questo ha portato i ricercatori a concludere che piuttosto che cercare di comprendere se esista una peculiare forma di manifestazione dei sintomi depressivi specifica della malattia di Parkinson, l’obiettivo principale delle ricerca sperimentale è quello di individuare le modalità più accurate per rilevare i sintomi depressivi che si manifestano nel Parkinson, per giungere a una diagnosi precoce e al conseguente trattamento. Per l’identificazione della depressione nel Parkinson, Marsh, McDonald, Cummings e Ravina (2006) raccomandano un approccio inclusivo alla valutazione dei sintomi, includendo le forme depressive sottosoglia e inoltre indicano di considerare i tempi di valutazione necessari per i pazienti con Parkinson con maggiori fluttuazioni motorie, oltre al coinvolgere i familiari del paziente nella valutazione per informare il clinico circa la condizione della persona.
Sono state compiute varie ipotesi per spiegare tale comorbilità tra la depressione e le demenza, alcune delle quali sostengono che la depressione sia una causa della demenza stessa, come indicato dall’ipotesi di Sapolsky della “cascata glucocorticoide” secondo la quale condizioni elevate di stress determinano un forte rilascio da parte dell’ipofisi dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) che stimola la secrezione di glucocorticoidi, la cui funzione è quella di adattamento dell’individuo a condizioni di stress a breve termine; se il periodo di esposizione allo stress è prolungato i glucocorticoidi determinano danni ai meccanismi di feed-back dell’ippocampo, parte cerebrale fondamentale nello sviluppo della demenza (Sapolsky, Krey & McEwen, 1986).
Un’altra ipotesi è quella del “Brain-derived neurotrofic factor” (BDNF) (Peng, Wuu, Mufson & Fahnestock, 2005). Il BDNF, ossia il fattore neurotrofico o neurotrofina, è una proteina fattore di crescita del SNC, che contribuisce ad assicurare l’esistenza dei neuroni già esistenti del sistema nervoso centrale impendendone la morte programmata e favorendo la crescita di altri neuroni e di sinapsi (Gala et al. 2008). Si trova nell’ippocampo, nella corteccia cerebrale e nel prosencefalo basale, ossia nelle aree coinvolte nei processi di apprendimento e in particolare, della memoria a lungo termine, infatti, elevate concentrazioni di questo fattore consentono maggiori risposte cognitive del soggetto (Gala et al., 2008). L’ipotesi del BDNF potrebbe spiegare la comorbilità tra depressione e Alzheimer, in quanto le aree cerebrali interessate dal BDNF sono le stesse coinvolte nelle condizioni della demenza di Alzheimer e l’ippocampo stesso è implicato nei disturbi psichiatrici, come indicato anche dalla tesi di Sapolsky (Gala et al., 2008). L’associazione tra il BDNF e l’Alzheimer è stata dimostrata osservando che nelle prime fasi della malattia i livelli delle neutrofina aumentano e successivamente subiscono una riduzione, che è proporzionale alla gravità della demenza (Laske, Stransky, Leyhe & Eschweiler, 2007).
Per quanto riguarda la depressione invece, l’osservazione di bassi livelli plasmatici di BNDF in anziani con depressione e tratti di personalità nevrotici (Terraciano et al., 2011) ha portato ad avanzare l’ipotesi della “neurotropina della depressione” basata sull’associazione tra la depressione e il trattamento antidepressivo e la regolazione di BDNF, in quanto i farmaci antidepressivi possono avere effetti sui livelli di BDNF determinandone un aumento (Martinowich, Manji & Lu, 2007).
A supporto dell’ipotesi del BDNF vi è uno studio post mortem compiuto su pazienti con depressione cronica e demenza d’Alzheimer, che ha rilevato la presenza di placche e “grovigli” nell’ippocampo, che implicano una riduzione di livelli di BDNF (Rapp, Schnaider-Beer, Grossman & Sano, 2006).
Indipendentemente dai singoli risultati delle ricerche, gli studi molecolari e cellulari sul BDFN risultano utili per individuare dei trattamenti specifici sia per la depressione che per l’AD (Rodrigues, Robert & Perry, 2014).
Per quanto riguarda la comorbilità tra la depressione senile e disturbi d’ansia è stata oggetto di pochi studi, in quanto le ricerche hanno focalizzato la loro attenzione principalmente sull’associazione tra depressione e decadimento cognitivo (Bressi et al., 2008). Inoltre un’altra motivazione della scarsa attenzione sperimentale a tale comorbilità è dovuta al fatto che difficilmente le manifestazioni d’ansia dell’anziano soddisfano i criteri degli attuali manuali di classificazione nosografica per i disturbi d’ansia, a causa dell’elevata comorbilità di questi ultimi con altri disturbi psichiatrici e con le patologie fisiche dell’anziano (Baroni & Getrevi, 2005). Senza considerare che la psicopatologia ansiosa viene spesso sottostimata sia dall’anziano stesso che dalla sua famiglia, perché molto spesso erroneamente attribuita, come quella depressiva, al processo stesso d’invecchiamento (Baroni & Getrevi, 2005).
I dati riguardo alla prevalenza della comorbilità non sono omogenei, infatti, alcune ricerche riportano una prevalenza elevata, come quella di Lenze et al. (2000) che considerando la prevalenza di disturbi d’ansia nel corso di vita in un campione di anziani con depressione riscontrano che il 35% aveva ricevuto una volta nel corso di vita la diagnosi di disturbo d’ansia e il 23% presentava una diagnosi al momento presente; la percentuale più elevata tra i disturbi d’ansia era quella del disturbo d’ansia generalizzato (GAD) del DSM-IV (APA,1994), che si presentava nel 27,5% degli anziani con depressione e che si associava a un aumento del rischio suicidario; la percentuale del disturbo d’ansia con attacchi di panico era del 9,3% , quella della fobia specifica del 8,8% e del 6,6% per la fobia sociale; inoltre è stato osservato che la comorbilità si associava a una maggior compromissione del funzionamento sociale e a una maggior presenza di sintomi somatici. Anche Beekman, de Beurs, van Balkom, Deeg, van Dyck e van Tilburg (2000) rilevano un’alta percentuale di questa comorbilità, infatti nel loro campione di soggetti hanno riscontrato che il 47,5% di anziani con disturbo depressivo maggiore soddisfaceva anche i criteri per i disturbi d’ansia, mentre il 26,1% di quelli con disturbi d’ansia raggiungevano i criteri per il disturbo depressivo maggiore. Al contrario, Mulsant, Reynolds, Shear, Sweet e Miller (1996) indagando la comorbilità in 336 anziani con depressione maggiore hanno riscontrato che solo una piccola percentuale di anziani, inferiore al 5%, soddisfaceva i criteri del DSM-III (APA, 1987) per la diagnosi di disturbo d’ansia ossessivo compulsivo, da attacchi di panico e per quella delle fobie; inoltre tali disturbi si associavano ad un alto tasso di alcolismo e a una maggior manifestazione di sintomi somatici.
L’ansia nel paziente anziano prende spesso la forma di uno stato emozionale sgradevole caratterizzato da apprensione e preoccupazione generalizzata e non focalizzata su uno specifico oggetto, con un’elevata attivazione fisiologica. La comorbilità tra depressione senile e disturbo d’ansia tende ad aggravare il quadro clinico generale del paziente, rendendo difficoltoso il trattamento, infatti, è stato riscontrato da Andrescu et al. (2000) che gli anziani del campione considerato con depressione e con disturbi d’ansia con vari livelli di gravità, che avevano ricevuto un trattamento farmacologico, mostravano una scarsa risposta alla farmacoterapia o più lenta rispetto ai soggetti con placebo e un rischio più elevato di recidive, soprattutto nelle due settimane che seguivano il termine del trattamento.
Vi è evidenza del fatto che la sola presenza di ansia più o meno clinicamente significativa comporta negli anziani un fattore di rischio per la manifestazione delle depressione, come è stato dimostrato da Oldehinkel, Bouhuys, Brilman e Ormel (2001) che hanno riscontrato che i soggetti con un elevato punteggio nella scala del nevroticismo del Eysenck Personality Questionnarie (Eysenck & Eysenck, 1965) avevano un rischio maggiore di depressione rispetto a quelli con basso punteggio.
Considerando la sovrapposizione dei sintomi, nella manifestazione dei disturbi d’ansia e della depressione nell’anziano, è stata avanzata l’ipotesi di concepire questi due disturbi lungo un continuum, accomunati dagli stessi fattori di rischio. Infatti, Schoevers, Beekman, Deeg, Jonker e van Tilburg (2003) hanno valutato 4051 anziani residenti nella comunità, osservando un’elevata comorbilità tra la depressione e i disturbi, pari al 85% ( il 12,2% dei soggetti del campione presentava solo il disturbo depressivo e il 2,9% solo il disturbo d’ansia generalizzata), inoltre questa era due volte maggiore nelle donne rispetto agli uomini e tendeva ad aumentare nei casi in cui sia il disturbo depressivo sia quello d’ansia si manifestavano con una maggiore gravità. I ricercatori non avendo individuato distinti fattori di rischio nei tre gruppi di soggetti, che invece erano accomunati tutti dal fattore di vulnerabilità psicologica, indicato dalla storia di vita passata costellata di ansia e depressione, hanno suggerito un continum tra le due condizioni, consigliando un approccio di tipo dimensionale verso di essa piuttosto che categoriale. Sempre a tal proposito nella review compiuta da Vink, Aartensen e Schoevers (2008) viene sottolineato innanzitutto che gli studi compiuti sulla possibilità di fattori di rischio comuni tra disturbi d’ansia e quelli depressivi, nella popolazione geriatrica, siano pochi soprattutto quelli relativi all’ansia in tale età e che i risultati ottenuti osservano sia fattori di rischio differenti, che permettono più facilmente la distinzione dei due quadri clinici, che fattori in comune. Infatti, la presenza di malattie croniche, il deterioramento cognitivo e lo stato coniugale sembrano riguardare solo la depressione, al contrario eventi di vita traumatici sembrano essere fattori di rischio solo per i disturbi d’ansia, i fattori comuni invece sono gli eventi di vita stressanti. I ricercatori incoraggiano così i clinici a una valutazione dimensionale non limitata alla sola diagnosi categoriale.
Oltre alla comorbilità con i disturbi d’ansia la depressione senile si associa alla dipendenza d’alcol, con una percentuale del 15-30% nella popolazione anziana (Blixen, Mc Dougall & Suen, 1997; Oslin, Katz, Edell & Ten Have, 2000). La dipendenza d’alcol nel paziente anziano potrebbe essere il risultato sia di una condizione iniziata in giovane età e protrattosi fino alla vecchiaia, oppure una conseguenza in risposta a fattori come la solitudine o la depressione stessa sperimentata in età senile (Baldwin, 2014). Nel primo caso di etilismo uno dei fattori eziologici più importanti per la manifestazione della depressione è la familiarità, invece, nell’etilismo manifestatosi per la prima volta in età senile sono i fattori ambientali a giocare un ruolo rilevante nell’eziologia (Schutte, Brennan & Moos,1998; Grant & Harford, 1995). Lo studio di questa comorbilità è quindi complesso, in quanto è un arduo compito stabilire il legame di causa effetto tra le due condizioni, ossia se è la depressione ad aver contribuito alla dipendenza da alcol o il contrario. È anche vero però che questa condizione non può essere trascurata e necessita di un trattamento opportuno, visto e considerato che elevate quantità d’alcol comportano un notevole rischio per la saluta a tutte età, a maggior ragione nell’anziano, che presenta già un certa vulnerabilità dovuto al processo d’invecchiamento e che sicuramente aumenta in presenza di depressione (Bressi et al., 2008).
La depressione senile può presentarsi in comorbilità anche ai disturbi di personalità anche se, come già sopraindicato, lo studio della personalità in ambito geriatrico si è concentrato principalmente sul ruolo che essa ricopre come fattore predittivo per la psicopatologia depressiva. Per quanto riguarda la prevalenza della comorbilità con i disturbi di personalità, una ricerca condotta da Kunik, Mulsant, Rifai, Sweet, Pasternak e Zubenko (1994) ha rilevato che la percentuale era del 24% tra gli anziani con diagnosi di depressione maggiore e di disturbo di personalità del DSMIII-R (APA, 1987); è emerso la comorbilità si presentava maggiormente con i disturbi del cluster C (evitante, dipendente, ossessivo compulsivo; passivo aggressivo) rispetto a quelli del cluster B (antisociale, narcisista; borderline; istrionico e narcisistico), forse dovuta a vari motivi tra cui il trattamento farmacologico somministrato ai pazienti anziani per inibire comportamenti o condotte impulsive, le quali rientrano tra i criteri diagnostici per la diagnosi dei disturbi di questo cluster (Bressi et al., 2008). Anche un altro studio è giunto a simili conclusioni confrontando due gruppi di anziani, uno con esordio depressivo precoce e l’altro tardivo, osservando, infatti, che i disturbi di personalità più frequenti nel campione erano l’evitante e il dipendente, inoltre dai risultati i ricercatori hanno riscontrato che dal confronto tra i due gruppi, l’esordio precoce si associava a una maggiore prevalenza dell’associazione con i disturbi di personalità, forse attribuibile a una forte vulnerabilità di questi soggetti (Abrams, Rosendahl, Card & Alexopoulos, 1994). Devenand et al. (2000) studiando l’associazione tra il disturbo distimico e i disturbi di personalità in un campione costituito sia da anziani che da giovani adulti, ha riscontrato che la prevalenza di quest’ultimi nel campione di anziani era del 31,2% e che il disturbo evitante e l’ossessivo compulsivo erano quelli che si presentavano con maggior frequenza. Nonostante le ricerche siano scarse è opportuno prendere in considerazione anche tale comorbilità, perché come negli altri casi aggrava il quadro clinico del paziente, che deve essere trattato con un opportuno trattamento (Bressi et al., 2008).
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