Cosa succede nel cervello quando abbiamo paura

novembre 2nd, 2017 | Posted by Igor Vitale in Neuroscienze

Articolo di Martina Morelletti
Per analizzare i meccanismi emotivi è importante localizzare le aree cerebrali che sono implicate nella formazione di emozioni come la paura. Le ricerche nel campo delle neuroscienze degli ultimi decenni hanno permesso di individuare molte aree della corteccia cerebrale e di altre strutture ad essa associate, determinandone alcune funzioni ben specifiche.

Tutti gli animali, compresa la specie umana, per proteggersi da situazioni di pericolo o paura mettono in atto alcune strategie comportamentali che hanno un valore di sopravvivenza e sono il prodotto di pressioni selettive: fuggire, bloccarsi, restare immobili, aggredire, sottomettersi. Queste modalità di risposta alla paura sono in parte geneticamente programmate nel nostro cervello e si attivano automaticamente di fronte a un pericolo.

Molte situazioni emotive sono simili alla paura. Ad esempio, preoccupazione, ansia, nervosismo, angoscia, panico, ecc. Quando il cervello le percepisce, invia dei messaggi attraverso la rete neuronale del sistema nervoso autonomo a diversi organi e strutture, affinché questi si attivino adeguatamente per dare una risposta alla situazione di emergenza; il battito del cuore accelera, i vasi sanguigni si restringono, la pressione arteriosa aumenta, le mani e i piedi sudano, la bocca produce meno saliva e si acuisce l’attenzione. In tutte le specie di vertebrati, nel caso della paura si attivano strutture e circuiti neuronali comuni, per cui il cervello lavora fondamentalmente allo stesso modo (Carini et al., 2011).

Il fattore neurotrofico BDNF, attraverso la segnalazione mediante il suo recettore TrkB, è un importante regolatore che permette una corretta funzione del circuito legato alla paura e del comportamento che ne deriva (Andero et al., 2014). Sono state identificate diverse zone implicate nella modulazione di questo circuito, tra cui le più importanti sono l’amigdala, l’ippocampo e la corteccia cerebrale ed è interessante notare come la proteina BDNF mostri la sua massima espressione in queste aree del cervello coinvolte nelle funzioni cognitive (Dugich-Djordjevic et al., 1995; Kawamoto et al., 1996).

Il sistema limbico e l’amigdala

Le funzioni associate al sistema limbico che si ripete specularmente nei due emisferi e che si colloca subito sopra il tronco cerebrale con il quale è intimamente connesso, è in larga misura di regolare sia i comportamenti stereotipati o innati, sia le funzioni e i ritmi biologici vitali (Fig. 1). Un tempo il sistema limbico era considerato strettamente legato alla percezione olfattiva e chiamato per questo rinencefalo.

Ha complesse interazioni nervose e biochimiche con la corteccia cerebrale, e viene considerato oggi l’elemento encefalico che presiede alla memoria, alle emozioni, all’attenzione e all’apprendimento. Stimolando elettricamente alcune zone del sistema limbico (amigdala, setto pellucido, ippocampo), si sono osservate reazioni di paura, rabbia, ansia, eccitazione, interesse sessuale, pensieri profondi e rilassamento.

Poiché il sistema limbico funziona in stretta interdipendenza con la corteccia cerebrale, sembra possibile che un disordine a questo livello possa scatenare alcune malattie mentali; le informazioni sensoriali che normalmente passano attraverso questa struttura, possono venire distorte fino a perdere completamente il legame con la realtà. Il sistema limbico è anche sede dei centri di “ricompensa” e “punizione” che ci permettono di valutare le nostre azioni; fra i ricordi importanti selezionati nella memoria dall’ippocampo, l’amigdala permette di distinguere quali è opportuno valutare positivamente e quali vanno considerati negativi (Rigutti, 2012).

L’amigdala ha una struttura a forma di mandorla in tutti i vertebrati e si trova nella parte anteriore del lobo temporale mediale, fa parte del sistema limbico e processa tutto ciò che è associato con le reazioni emotive (Fig. 2).

In questa importante struttura anatomica cerebrale, la trascrizione di BDNF risulta aumentata due ore dopo il condizionamento alla paura, durante il periodo di consolidamento (Takei et al., 2011), ma il picco dei livelli di BDNF è stato osservato circa dodici ore dopo
(Ou et al., 2010). L’alterazione dell’attivazione del recettore TrkB usando l’espressione lentivirale di una forma di TrkB dominante negativa nell’amigdala basolaterale, ha compromesso sia l’acquisizione della paura (Rattiner et al., 2004), sia il consolidamento
dell’estinzione (Chhatwal et al., 2006).

Il che suggerisce che nell’amigdala l’attivazione BDNF-dipendente del TrkB regola l’apprendimento della paura e l’estinzione dei ricordi (Ou et al., 2010).

Jang e colleghi (2010) hanno selezionato un gran numero di composti che attivano il recettore TrkB in vitro ed hanno scoperto che una serie di derivati dei flavoni, in particolare il 7,8-dihydroxflavone (7,8-DHF), lo attivano significativamente. In seguito alla sua
somministrazione per via sistemica nei topi, il 7,8-DHF attraversa la barriera ematoencefalica e si lega con alta affinità al recettore TrkB inducendone la dimerizzazione e l’autofosforilazione e la successiva trasduzione del segnale, imitando in tal modo l’azione del BDNF. Il 7,8-DHF protegge i neuroni di topi wild-type, ma non i neuroni di topi che presentano un TrkB mutato, attivando sostanzialmente questi recettori nel cervello due ore dopo la sua iniezione e inibendo a tal proposito la morte delle cellule neuronali e migliorando l’acquisizione e l’estinzione di paura.

La sua somministrazione è quindi molto importante in tutte quelle zone cerebrali in cui il ruolo del BDNF è essenziale, ma soprattutto in quelle aree dove è presente un deficit di quest’ultimo (Jang et al., 2010; Andero et al., 2011).

L’amigdala svolge funzioni così specifiche sia perché è un nucleo anatomicamente complesso al suo interno, sia perché si trova al centro dell’intricata rete di connessioni neuronali del cervello. E’ composta dal nucleo mediale, basolaterale, centrale e basale, specializzati in base sia alla funzione neuropsicologica sia alle connessioni anatomiche (Fig. 3).

Il nucleo mediale riceve afferenze sensoriali, incluse informazioni olfattive e sui feromoni, e le trasmette al proencefalo basale e all’ipotalamo. Durante una situazione di pericolo, i nuclei basolaterali ricevono informazioni da tutte le vie sensoriali, comprese fibre nervose provenienti direttamente dal bulbo olfattivo, dalle aree corticali unimodali visive, uditive e somatosensoriali, e da quelle associative polimodali come la corteccia temporale, frontale, cingolata e insulare e la formazione ippocampale per poi ritrasmetterle al nucleo striato dei gangli della base e al talamo. Dopo essere stata elaborata nel nucleo laterale, l’informazione sensoriale viene trasmessa, attraverso vie e collegamenti interni, al nucleo basale, dove viene integrata con ulteriori input e trasmessa al nucleo centrale, che funge da
principale stazione di output dell’amigdala, ed alla sostanza grigia periacqueduttale. E’ proprio il nucleo centrale ad essere direttamente implicato nella elaborazione della paura ed in generale di tutte le emozioni e i sentimenti. Esso, infatti, proietta diffusamente fibre a
moltissime aree sottocorticali del cervello, necessarie per la produzione di risposte comportamentali agli stimoli emotigeni, come per esempio, l’ipotalamo laterale per l’attivazione simpatica con aumento della frequenza cardiaca e della pressione, e il locus coeruleus per l’aumento della vigilanza (Dincheva et al., 2016).

 

Una conferma dell’importante funzione dell’amigdala nel controllo della paura e dell’ansia è stata ottenuta dallo studio dalla sindrome di Urbach-Wiethe, una rara patologia autosomica recessiva caratterizzata da anomale calcificazioni di pelle, gola e amigdala a seguito della quale il soggetto si trova nella condizione di una sorta di incapacità a provare paura (Siebert et al., 2003).

Per marcare il percorso di uno stimolo nervoso, gli studiosi di neuroanatomia usano delle sostanze chimiche che consentono di seguire il tragitto di uno stimolo nei circuiti neurali delle diverse strutture che compongono il cervello (tract tracing); questa tecnica ha reso possibile identificare un vero e proprio circuito cerebrale della paura. (Fig. 4). Tutti gli stimoli provenienti dalle vie periferiche e dai nervi cranici arrivano al talamo.

Da questa struttura parte una via nervosa detta “breve”, molto veloce, che raggiunge l’amigdala e trasporta le informazioni che provengono dal talamo stesso, cosicché questa determini velocemente una prima risposta allo stimolo ricevuto. Proprio la risposta dell’amigdala dà origine ad un’attivazione repentina delle reazioni di lotta e fuga, l’individuo si sente spaventato, si blocca, reagisce, per così dire “d’istinto”. Si calcola che i tempi di reazione talamo-amigdala siano all’incirca pari ad un tempo di 12 millisecondi. L’allarme trasmesso alle strutture sottostanti, di reazione, è quindi pressoché istantaneo. Questa grande velocità, però, è caratterizzata anche da una risposta allo stimolo rozza e non precisa, in quanto non elaborata dalla corteccia cerebrale.

In sostanza, il percorso breve talamo-amigdala, evitando di passare per la corteccia cerebrale, non elabora bene le informazioni entranti e
fornisce all’amigdala solo una rappresentazione grossolana degli stimoli stessi.

Tuttavia, la velocità di questo percorso consente all’individuo di rispondere a stimoli potenzialmente pericolosi ancor prima di avere l’esatta e precisa cognizione di cosa stia accadendo, il che ne fa un circuito nervoso molto utile nelle situazioni di pericolo.

Contemporaneamente, dal talamo partono altri impulsi tramite un’altra via nervosa, detta “lunga”, che conduce le informazioni alla corteccia cerebrale, nella quale queste vengono rielaborate e inviate all’amigdala, che a sua volta determina una risposta a questi stimoli,
differente dalla prima, più precisa ed elaborata. I tempi di reazione propri di questa seconda via sono circa di 24 millisecondi. I 12 millisecondi di differenza tra la via breve e quella lunga sono molto importanti dal punto di vista della sopravvivenza, è più utile infatti reagire in eccesso di fronte ad una situazione oggettivamente innocua, che rischiare di non reagire davanti ad una effettivamente pericolosa.

Quindi le risposte alla paura, codificate in ognuno di noi durante i processi evolutivi, si attivano automaticamente prima ancora che il cervello razionale decida cosa fare (Carini et al., 2011).

Sono state notate differenze funzionali tra l’amigdala che si trova nell’emisfero destro e quella presente nell’emisfero sinistro. In uno studio, attraverso la stimolazione elettrica dell’amigdala destra sono state indotte emozioni negative, soprattutto paura e tristezza. Al contrario, la stimolazione dell’amigdala sinistra è stata in grado di indurre sia emozioni piacevoli come felicità, sia emozioni spiacevoli come paura, ansia e tristezza (Lanteaume et al., 2007). Ognuna delle due parti comunque possiede una funzione specifica nel modo
in cui percepiamo e processiamo le emozioni. Le porzioni destra e sinistra dell’amigdala hanno sistemi di memoria indipendenti, ma lavorano insieme per memorizzare, codificare, e interpretare le emozioni, in particolare l’emisfero destro svolge un ruolo nella espressione di paura e nella elaborazione degli stimoli che inducono paura.

L’ippocampo

L’ippocampo è una componente importante nel cervello degli esseri umani e degli altri vertebrati, che ne presentano due, uno per ogni lato del cervello. Nell’essere umano l’ippocampo ha una forma curva e convoluta, che ai primi anatomisti ricordò l’immagine di un cavalluccio marino. Il nome infatti deriva dal greco (hippos = cavallo, kàmpe = bruco)

Appartiene anch’esso al sistema limbico e svolge un ruolo importante nel consolidamento delle informazioni dalla memoria a breve termine alla memoria a lungo termine, e nella memoria spaziale favorendo così l’orientamento e il movimento nello spazio. E’ situato sotto la corteccia cerebrale (Martin, 2003; Amaral and Lavenex, 2007; Anderson et al., 2007) e nei primati nel lobo temporale mediale. La porzione ventrale dell’ippocampo è costituita da un’introflessione corticale, detta corno d’Ammone, che riveste la parte dorsale dell’ippocampo, o giro dentato.

Storicamente, la prima ipotesi diffusa supponeva che l’ippocampo fosse coinvolto nell’olfatto, ipotesi suggerita principalmente dalla sua localizzazione all’interno del cervello vicino alla corteccia olfattiva (Finger, 2001). Continua ad esserci un certo interesse per il coinvolgimento dell’ippocampo nelle funzioni olfattive, ma non è questa la sua funzione primaria. Nel corso degli anni sono state formulate tre ipotesi sulla funzione dell’ippocampo: l’inibizione, la memoria e lo spazio.

La teoria dell’inibizione comportamentale era molto popolare fino agli anni ‘60 (Nadel et al., 1975). Questa teoria deriva in gran parte da due osservazioni: in primo luogo, gli animali con un danno ippocampale tendevano ad essere iperattivi; secondo, gli animali con danni al tessuto ippocampale spesso mostravano difficoltà ad imparare ad inibire risposte che erano state insegnate in precedenza. Comunque la teoria dell’inibizione è attualmente la meno popolare delle tre, dal momento che questa ed altre funzioni sono attualmente attribuite all’amigdala, struttura anatomicamente vicina all’ippocampo (Best and White, 1999).

La seconda importante linea di pensiero lega la funzione dell’ippocampo alla memoria. Il caso medico più studiato della storia è stato quello sulle conseguenze della distruzione chirurgica dell’ippocampo, nel tentativo di eliminare le crisi epilettiche, osservate in un paziente, Henry Molaison, che presentava una grave amnesia e non ricordava più cosa gli fosse successo dopo, o prima, l’operazione (Squire, 2009).

Oggi non vi sono quasi più divergenze sull’importanza dell’ippocampo, considerato universalmente come struttura neuroanatomica fondamentale dei processi mnemonici. Negli anni seguenti furono effettuati migliaia di esperimenti riguardanti la fisiologia della plasticità neurale nell’ippocampo.

La forma di plasticità neuronale nota come potenziamento a lungo termine (LTP), mediata dal BDNF, fu scoperto verificarsi nell’ippocampo e si scoprì essere molto importante nell’apprendimento della paura. L’LTP è ampiamente ritenuto infatti uno dei principali meccanismi neurali con cui le memorie vengono immagazzinate nel cervello.

Il ruolo di BDNF nell’apprendimento e nella memoria è stato stabilito in seguito ad indagini in modelli di roditori in vivo. L’mRNA di BDNF è risultato aumentato nell’ippocampo di ratti dopo un periodo di training nel labirinto acquatico di Morris (MWM) (Kesslak et al., 1998), indicando che la regolazione dell’attività di BDNF è un correlato di apprendimento legato all’ippocampo in vivo. Inoltre, la somministrazione intra-ippocampale di BDNF migliora le prestazioni nel MWM (Cirulli et al., 2004) e l’infusione di anticorpi anti-BDNF la compromette (Mu et al., 1999).

Questi studi suggeriscono fortemente che il BDNF svolge un ruolo essenziale nel consolidamento della memoria a lungo termine (LTM) in una vasta gamma di protocolli comportamentali negli animali wild-type.

L’ippocampo rappresenta un’altra struttura cerebrale che interviene nelle reazioni alla paura. In esso si concentra infatti tutto ciò che rappresenta il contesto della situazione traumatizzante: le immagini, gli odori, i suoni, e inoltre tutti gli stimoli e gli avvenimenti correlati a quell’esperienza traumatizzante vengono organizzati nello spazio e nel tempo.

Così, se ci dovesse capitare di rivivere un contesto simile, anche se non è presente un reale pericolo, il nostro corpo si metterà sulla difensiva, la pressione e il battito del nostro cuore aumenteranno e gli ormoni dello stress cominceranno a fluire nel sangue, il tutto perché degli stimoli percepiti durante il primo evento traumatizzante mettono in allerta il nostro cervello.

Nei pazienti che presentano lesioni all’ippocampo, infatti, non si attivano le risposte alla paura suscitate dagli stimoli contestuali al trauma subito.

Esistono diversi tipi di “memorie”, contenute in diverse strutture cerebrali, che immagazzinano i ricordi e che all’occorrenza cooperano per richiamarli: attraverso l’amigdala abbiamo la formazione di un sistema che partecipa alla memoria “inconsci a”, ovvero quello legato alla memoria emotiva della paura; mentre le memorie “consce” sono mediate dall’ippocampo. Quindi attraverso l’ippocampo si ricorda con chi, dove eravamo e cosa facevamo durante il trauma; attraverso l’amigdala ricordiamo invece che cosa provavamo emotivamente. Sia i ricordi coscienti che quelli incoscienti posso provocare paura, ansia o altre emozioni, perché i due sistemi di memoria sono collegati tra di loro attraverso delle connessioni neuronali.

Quindi in qualsiasi momento è possibile rivivere una situazione di tensione emotiva perché il nostro cervello ricorda anche ciò che noi, a livello conscio, abbiamo ritenuto poco rilevante (Carini et al., 2011).

La corteccia cerebrale

È all’enorme complessità di questa struttura che si devono le nostre capacità sensoriali, motorie e percettive, la memoria e le funzioni superiori come il linguaggio, la coscienza, la capacità logica, la previsione delle conseguenze delle azioni e la creatività. Tutte queste
sono capacità che permettono la miglior adattabilità della nostra specie all’ambiente e rappresentano la base della cultura dell’uomo.

Nell’essere umano la corteccia cerebrale è rappresentata dalla sostanza grigia, costituita dai corpi cellulari dei neuroni e dai dendriti; essendo la struttura predominante del cervello riveste tutte le altre strutture prosencefaliche. Presenta una superficie percorsa da solchi, che delimitano dei rilievi dalla forma caratteristica denominati circunvoluzioni. E’ infatti notevolmente ripiegata al fine di poter contenere un’ampia superficie senza che ciò comporti un aumento del volume del cervello (Fig. 6).

Alcuni solchi sono più profondi ed evidenti e prendono il nome di scissure. Nella corteccia umana ci sono quattro scissure, due laterali e due centrali che rappresentano i punti di riferimento principali della corteccia umana; attraverso queste scissure possiamo individuare quattro lobi: lobo frontale, parietale, temporale e occipitale (Fig. 7), (http://www.treccani.it/enciclopedia/corteccia-cerebrale_(Dizionario-di-Medicina)/).

A proposito il BDNF è implicato in diversi ruoli nelle diverse sottoregioni della corteccia prefrontale circa la memorizzazione e l’estinzione dell’apprendimento della paura. Una delezione genetica del BDNF selettivamente nella zona prelimbica (PL) della PFC provoca un danneggiamento nella consolidazione dell’apprendimento della paura, ma non nell’estinzione (Choi et al., 2010). Al contrario, infondendo BDNF nell’area infralimbica (IL) della PFC si osserva una riduzione dell’espressione di paura fino a 48 ore dopo la paura condizionata, anche in assenza della formazione di estinzione, ma non elimina la memoria originaria di paura (Peters et al., 2010).

I ratti con alterata estinzione, mostrano meno BDNF nell’area infralimbica della PFC rispetto ai ratti di controllo e infondendo BDNF in quest’area si previene il danneggiamento dell’estinzione (Choi et al., 2010). Questi dati suggeriscono che il BDNF può essere un mediatore fondamentale della plasticità neuronale in entrambe le regioni in questi contesti. E’ proprio a causa della differente funzionalità e connettività di IL e PL, che il BDNF in queste aree comporta effetti opposti. Infatti nel PL è necessario per la formazione e l’espressione della memoria di paura, mentre nel IL è necessario per l’inibizione o l’estinzione di quella paura. Quindi il segnale di questo fattore neurotrofico nella PFC svolge un ruolo critico nella regolazione della paura e delle emozioni, e potrebbe servire per migliorarne per esempio l’estinzione nei soggetti affetti da disturbo post traumatico da stress (PTSD). Come nell’amigdala, anche nella corteccia prefrontale, la somministrazione del 7,8-DHF può creare dei vantaggi; essa infatti compensa il deficit nell’acquisizione della paura nella PL indotto dalla delezione di BDNF (Choi et al., 2010).

E’ stato appurato quindi che la corteccia cerebrale svolge un ruolo attivo nel fenomeno dell’estinzione della paura; il processo è infatti ritardato da lesioni della corteccia prefrontale orbitale, ventromediale e mediale prodotte prima dell’addestramento. A questo proposito, è noto che la corteccia prefrontale riduce o comunque controlla l’emozione in modo da gestire più efficacemente la situazione di paura, ma nonostante ciò non cancella i ricordi inconsci sottostanti; ovvero l’estinzione coinvolge il controllo corticale dell’amigdala, ma non ne cancella la memoria. Non siamo quindi in grado di eliminare i ricordi impliciti collegati ai disturbi ansiosi, possiamo solo sperare di riuscire a controllarli potenziando i circuiti cerebrali che gestiscono l’amigdala, in modo che la corteccia prefrontale abbia l’opportunità di controllarla (http://www.craniosacrale.com/lavoridiricerca/sistemalimbico.htm).

Articolo di Martina Morelletti

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